DMD Nedir?
Duchenne müsküler distrofisi (DMD), X kromozomundaki DMD genindeki (Xp21.2) mutasyonlara bağlı, distrofin proteininin yokluğu veya ağır eksikliğiyle karakterize X'e bağlı resesif geçişli bir nöromüsküler hastalıktır. En sık görülen çocukluk çağı distrofisidir (~1/3500-5000 erkek doğumda). Milder varyant olan Becker müsküler distrofisi (BMD) distrofinin azaldığı ancak tamamen kaybolmadığı formdur.
Genetik
- DMD geni insan genomundaki en büyük genlerden biridir (> 2.4 Mb, 79 ekzon).
- Olguların %60-70'i ekzon delesyonu, %5-10'u duplikasyon, geri kalanı nokta mutasyonları veya küçük insersiyon/delesyonlardır.
- Reading frame (okuma çerçevesi) hipotezi: Çerçeveyi bozan delesyonlar DMD; çerçeveyi koruyanlar genellikle BMD ile sonuçlanır.
Klinik Seyir
- 2-5 yaşta yürümede gecikme, sık düşme, merdiven çıkmada zorluk
- Gowers manevrası pozitif (yerden kalkarken kendini dizlerine dayayarak kalkma)
- Baldır psödohipertrofisi
- 10-12 yaş civarında tekerlekli sandalye bağımlılığı
- Dilate kardiyomiyopati
- Solunum kaslarında zayıflama, ventilatör ihtiyacı
- CK değeri doğumdan itibaren aşırı yüksek (> 10-100 kat)
- Tedavisiz yaşam beklentisi 20'li yaşlardaydı; modern bakımla 30'lu yaşlara uzamıştır.
Taşıyıcı Kadınlar
Anneler çoğu zaman taşıyıcıdır. Taşıyıcı kadınlarda:
- Yaklaşık %10'unda hafif kas semptomları görülebilir (manifestan taşıyıcı).
- Dilate kardiyomiyopati riski artmıştır; 18 yaş sonrası yıllık kardiyolojik takip önerilir.
- Her erkek çocuğu için %50 hasta olma, her kız çocuğu için %50 taşıyıcı olma riski vardır.
Üreme Seçenekleri
Taşıyıcı Kadınlar
- Doğal gebelik + prenatal tanı (CVS / amniyosentez ile DMD gen analizi)
- PGT-M ile tüp bebek: Aile bazlı bağlantı analizi ve doğrudan mutasyon saptama ile sağlıklı embriyo seçimi
- Cinsiyet seçimli PGT (PGT-HLA/cinsiyet): Yalnız kız embriyo transferi tartışmalı ve çoğu ülkede tıbbi endikasyon gerektirir; bilinen mutasyon varsa doğrudan PGT-M tercih edilir
- Donör oosit (ileri yaş veya PGT başarısız durumlarda)
Etkilenmiş Erkek Hastalar
DMD hastalarında fertilite genellikle korunur; ancak kardiyak ve solunum riskleri nedeniyle gebe partnerle planlama multidisipliner yürütülmelidir.
Tanı
- CK düzeyi çok yüksek
- MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification): Ekzon delesyon ve duplikasyonunu saptar (olguların %70'i)
- NGS veya Sanger dizileme: Nokta mutasyonları
- Kas biyopsisi: İmmünohistokimya ile distrofin boyanması (günümüzde genetik tanı çoğunlukla yeterli)
Tedavi
- Glukokortikoidler (deflazakort, prednizon)
- Eksondan atlama tedavileri (eteplirsen, golodirsen, casimersen) - spesifik ekzon delesyonlarına göre
- Ataluren - nonsense mutasyonlar için
- Gen tedavisi (delandistrogene moxeparvovek) - 4-5 yaş civarı başlayan uygulamalar
- Kardiyak ve solunum desteği
- Fizyoterapi, ortotik, ortopedik girişimler
PGT-M'nin Rolü
Bilinen DMD mutasyonu olan ailelerde PGT-M doğruluğu > %99'dur. NGS platformları hem mutasyonu hem de bağlantılı STR/SNP belirteçlerini birlikte analiz edebilir. KKTC ve Türkiye'de PGT-M için etik kurul onayı ve genetik danışmanlık zorunludur.