CFTR Mutasyonu Nedir?
CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) geni, 7. kromozom üzerinde (7q31.2) yer alan, hücre membranında klorid iyon kanalı görevi gören bir proteini kodlar. Bu gendeki mutasyonlar:
- Kistik fibroz (KF) hastalığına yol açar (homozigot veya bileşik heterozigot)
- Konjenital bilateral vas deferens yokluğuna (CBAVD) neden olur
- İnfertiliteye neden olabilir
Kalıtım
CFTR mutasyonları otozomal resesif kalıtım gösterir:
- İki mutant allel → kistik fibroz
- Bir mutant + bir normal allel → taşıyıcı (genellikle sağlıklı)
Taşıyıcı sıklığı:
- Kuzey Avrupa: 1/25-30
- Akdeniz: 1/25-30 (Türkiye dahil)
- Afrika kökenli: 1/65
- Asya kökenli: 1/90
Hasta doğum sıklığı: 1/2,500-3,500 canlı doğum (beyaz popülasyonda)
Mutasyon Tipleri ve Şiddet
Şiddetli Mutasyonlar (Klasik KF)
- F508del (ΔF508): En yaygın mutasyon (%70 KF hastasında)
- G542X, W1282X, N1303K
- Klasik pulmoner, pankreatik ve gastrointestinal belirtiler
Hafif Mutasyonlar
- R117H, 3849+10kbC→T
- Pankreatik fonksiyon korunabilir
- Atipik klinik görünüm
CBAVD ile İlişkili
- 5T allel varyantı (IVS8-5T): Hafif polimorfizm
- R117H + 5T kombinasyonu
- Diğer heterozigot kombinasyonlar
- Nadiren klasik CF
Konjenital Bilateral Vas Deferens Yokluğu (CBAVD)
CBAVD nedir?
- Her iki vas deferens yokluğu
- Obstrüktif azospermi nedenidir
- Erkek infertilitesinin %1-2'si
CFTR ile İlişkisi:
- CBAVD'li erkeklerin %70-80'inde CFTR mutasyonu saptanır
- Sıklıkla bir şiddetli + bir hafif mutasyon (bileşik heterozigot)
- Klasik KF fenotipi yok ama erkek üreme sistemi etkilenir
Klinik:
- Azospermi (total)
- Düşük ejakülat hacmi (< 1.5 mL)
- Asit pH (< 7.0)
- Normal testis boyutu
- Normal hormonlar (FSH, LH, testosteron)
- Fizik muayenede vas deferens ele gelmez
Kadınlarda CFTR Mutasyonu
Kadın CFTR taşıyıcıları:
- Genellikle klinik belirtisiz
- Servikal mukus kalınlığında hafif artış → fertilite hafif azalabilir
- CBAVD muadili yok
Kistik fibrozlu (CF) kadınlar:
- İnfertilite oranı yüksek
- Kalın servikal mukus
- Anovulasyon (malnutrisyon nedeniyle)
- IVF/IUI ile gebelik mümkün
Tanı
CFTR Mutasyon Paneli
- Kan örneğinden genetik analiz
- Yaygın mutasyonların (23-40 mutasyon) taraması
- Hassasiyet: %85-90 (popülasyona bağlı)
- Tam gen dizileme: Çok nadir mutasyonlar için
Test Endikasyonları
- Ailede KF öyküsü
- Partneri taşıyıcı olan bireyler
- CBAVD tanısı almış erkek
- Tüp bebek öncesi (bazı kliniklerde rutin)
- KKTC/Türkiye'de gebelik planlayan çiftler (öneri)
IVF ve PGT-M
CBAVD'li Erkeklerde IVF
- Sperm elde etme: PESA, MESA veya TESE
- ICSI: Yumurtaya sperm direkt enjekte
- Eş taramayı da unutma: Eşin de CFTR taşıyıcılığı kontrol edilmeli
- Eğer eş de taşıyıcı ise: PGT-M düşünülür (%25 KF bebeği riski)
PGT-M ile Taramalı IVF
Hem erkek CBAVD'li + CFTR taşıyıcı VE eşi taşıyıcı ise:
- Riski: Çocukta %25 KF, %50 taşıyıcı, %25 normal
- PGT-M ile etkilenmemiş embriyolar selektif olarak transfer edilebilir
- Başarı oranı: %60-70 (test başarısı)
Yeni Tedaviler (KF İçin)
CFTR Modülatörleri
- Ivacaftor (Kalydeco): G551D ve diğer gating mutasyonları
- Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi): F508del
- Tezacaftor/Ivacaftor (Symdeko): F508del ve seçilmiş mutasyonlar
- Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (Trikafta): F508del — büyük ilerleme
Bu ilaçlar KF hastalarının yaşam beklentisini ve kalitesini dramatik artırdı. Ancak CBAVD'deki erkek anomaliye etkisi sınırlıdır (doku gelişim bozukluğu).
Genetik Danışmanlık
- Taşıyıcı çiftler için mutlaka
- Risk hesaplaması
- Seçeneklerin (PGT-M, doğal gebelik + prenatal tanı, donör, evlat edinme) tartışılması
- Aile üyelerinin taraması
KKTC'de CFTR Mutasyonu
- Kıbrıs'ta CFTR taşıyıcı sıklığı ~1/30-40
- Saygılı Üreme Sağlığı Tüzüğü kapsamında PGT-M uygulanabilir
- IVF klinikleri genellikle CBAVD'li vakalarda tarama protokolü uygular